FDA最近拒绝了Ipsen为其重磅药物Somatuline Depot（lanreotide）的仿制药提高审批标准的公民请愿书（citizen petition），引发了制药行业对于仿制药“生物等效性（BE, Bioequivalence）”标准的新一轮讨论。图1.Somatuline及lanreotide结构（图片来源：公开资料整理）Ipsen要求FDA加紧
Somatuline仿制药审批标准
Somatuline针对某些肿瘤以及罕见疾病肢端肥大症。它于2007年首次获得批准，2023年销售额11亿美元，占据Ipsen当年销售额的34%。其销售量近年来随着Somatuline仿制药的上市逐渐下降。为了减缓仿制药对市场的蚕食，Ipsen于2019年向FDA递交了公民请愿书，要求FDA为Somatuline仿制药批准设定几项要求。具体来说，Ipsen要求Somatuline仿制药上市必须满足五个条件，其中重要条件包括：- 要求Somatuline Depot的ANDA申请人通过进行一项体内研究来证明生物等效性 (BE)，该研究能够证明仿制药产品中的活性物质lanreotide以与参比药物 (RLD ，Reference listed drug) 相同的速率和程度释放到全身循环中。
- 要求ANDA申请内容包含成品药的比较杂质分析以及多肽相关杂质的控制，其程度和水平与RLD相同。
- 要求ANDA申办者进行部分曲线下面积 (pAUC) 分析，作为体内BE研究的一部分，以确保仿制药在所需的给药间隔内与RLD生物等效。
对于Ipsen的要求，FDA在回复中首先强调了仿制药的监管审批关键原则：- ANDA申请人不需要像NDA那样提供独立证据来证明药品的安全性和有效性。相反，ANDA依赖于FDA先前的RLD安全有效的发现。
- ANDA申请人必须提供足够的信息来证明其药品与RLD生物等效。
- ANDA申请人通常还必须证明，其药品具有与RLD相同的活性成分、使用条件、给药途径、剂型、强度和（有某些允许的差异）标签。
- Hatch-Waxman修正案的科学前提是，符合ANDA批准要求的药品在治疗上是等效的，并且可以相互替代。
FD&C法案第505(j)(8)(B)(i)条规定，“当在相似的实验条件下以单剂量或多剂量施用相同摩尔数量活性成分时，仿制药的吸收速率和程度与RLD的吸收速率和程度没有显示出显著差异”，则该仿制药被视为具有生物等效性。法令和法规为FDA在确定如何满足生物等效性要求方面提供了相当大的灵活性。测试方法可能包括体内数据（来自人类受试者研究的数据）、体外数据（来自实验室研究的数据）或体内和体外数据的组合。FDA法规第320.24(b)节描述了可接受的BE方法（按准确度、灵敏度和再现性降序排列）：- 全血、血浆、血清或其他适当的生物液体中的活性成分或其活性代谢物的体内药代动力学研究，或相关的体外测试，其可预测体内生物利用度数；
- 体内研究，其中活性部分及其活性代谢物的尿排泄的时间函数；
FDA可以灵活地接受“适当的任何其他方法建立生物等效性”。FDA有权使用体内、体外或两种类型的数据视具体情况做出BE决定。针对Lanreotide Acetate生物仿制药，FDA于2014年7月23日公布了“Lanreotide Acetate指南草案”的产品特定BE指南草案。其中建议两种选择，即体外或体内研究来证明lanreotide acetate注射液的BE。- 体外方案：如果测试产品表现出与RLD等效的分子、结构和热力学性质，则将授予体内BE研究豁免。体外方案进一步建议研究lanreotide构象、纳米管结构和不同温度下的热稳定性。此外，应证明仿制药和RLD中lanreotide acetate的体外药物释放率比较测试是可接受的。应使用至少三批次RLD和试验产品进行比较研究。
- 体内方案：单剂量、随机、平行体内PK研究，在健康受试者（男性和女性、一般人群）中使用最高强度的lanreotide acetate（120 mg）。分析物为血浆中的lanreotide，BE 基于PK曲线参数、Cmax和曲线下面积 (AUC) 的90%置信区间 (CI) 数值。
Ipsen要求仿制药商进行体内BE研究的依据是，“Somatuline Depot不是普通溶液，也不是立即释放的药物产品，并且与常规肠胃外给药方案不同，Somatuline Depot表现出高度的结构组织和热力学复杂性。草案中描述的物理和化学参数不足以得出生物等效性的结论。”
理由是，虽然lanreotide纳米管结构复杂，但肽组装是一个自发的热力学驱动过程，基于各种分子间非共价相互作用的协同效应，可以在水中发生并维持结构。体外实验表明，纳米管组装体是完全可逆的。因此，体外研究可以证明仿制药与RLD具有相同的自组装热力学稳定结构，具有可比的药物释放度。为此，体外研究建议在不同温度和浓度条件下进行构象、纳米管结构和热稳定性对比，以支持仿制药具有BE的结论。Ipsen在公民请愿书中要求Somatuline Depot的ANDA申请人对灭菌后的成品进行比较杂质分析，并将肽相关杂质控制到与RLD相同的程度和水平。理由是“Somatuline Depot是一种多肽产品， 被组装成复杂的超分子结构，已知会产生降解产物杂质，并且Ipsen已确定结构的杂质具有潜在的聚集和免疫原性风险，因此必须加以控制和限制。”Ipsen同时指出，“灭菌过程加剧了Somatuline Depot 降解和杂质形成。”因此，Ipsen要求“杂质分析比较必须针对灭菌和从输送装置挤出后的成品剂型。”对此FDA表达，原则上他们同意药品杂质检测和控制应该针对成品药进行，需要将灭菌过程考虑进去。一般来说，申请人需要评估和鉴定杂质，杂质specification应由申请人设定，以确保产品安全。ANDA申请人可以提出其独特的制造工艺、制剂和产品包装组合，这可能会导致仿制药的杂质谱与RLD 的杂质谱不同。如果杂质谱表明仿制药中存在新的杂质或更高水平的杂质，则可能会要求提供额外的数据。FDA 将评估仿制药的杂质概况，并在审查申请时确定其是否可接受。Ipsen的请愿书还声称，必须要求进行pAUC(partial Area Under the Curve, 部分曲线下面积，指药物血浆浓度-时间曲线在某个特定时间区间内的面积，通常用来评估药物在某一特定时间段内的暴露程度) 分析作为体内BE研究的一部分，以确保仿制药在整个过程中具有与 Somatuline Depot 相同的释放速率和程度。对此FDA表示， 他们认为不需要体内研究来证明BE。ANDA申请人可以选择草案中推荐的体外方法来证明BE。这同时意味着，FDA不认为需要进行体内研究的pAUC分析。一般来说，pAUC可用于某些改良释放产品，其中不同的释放阶段对应于某一临床效果。pAUC的开始和结束时间应与临床测量相关。就Somatuline Depot而言，FDA认为pAUC不会提供额外的信息，因此对于Ipsen的请求不予支持。对于Ipsen在请愿书中列举了Leuprolide Acetate/Norethindrone acetate（Lupaneta pack）、Triptorelin pamoate（Trelstar）、Leuprolide acetate（Leupron Depot）， Octreotide acetate (Sandostatin LAR) 和Naltrexone (Vivitrol) 的仿制药指南草案中FDA建议使用pAUC的事实，FDA首先予以了承认。对此FDA表示，当pAUC能够提供评估潜在制剂差异的附加信息，确保满足相关临床结果时，他们将会建议使用pAUC。请愿书引用的产品是基于聚合物的制剂，这些药物在给药结束后维持持续释放有效药物浓度的能力，可能会受到制剂特性的显著影响。考虑到它们的仿制药可能具有与 RLD 不同的制造工艺，这可能会导致制剂特性的差异，因此FDA建议对此类产品使用pAUC，以确保仿制药和参比产品之间的药物释放机制具有可比性，而且有助于证明制剂特性中潜在差异的可接受性。FDA认为，Somatuline Depot在药物释放机制和制剂成分方面与上述产品有根本不同。Somatuline Depot的制剂是热力学稳定的，不涉及功能性聚合物赋形剂或其他可能影响药物从储库中释放的非活性成分。此外，lanreotide从储库中的释放是通过整个给药间隔（28天）的被动扩散驱动的。SomatulineDepot的药物释放速率和程度由lanreotide的溶解度驱动，而Ipsen列举的长效药物使用聚合物，其活性成分的释放由聚合物降解与活性成分扩散相结合。因此FDA关于为Ipsen列举的产品的BE研究建议与Somatuline Depot无关。FDA对Ipsen公司请愿的拒绝，再次强调了仿制药审批的严谨性和科学性，也对整个制药行业产生了深远影响。它提醒制药企业，在研发仿制药时，应充分关注参比药物的安全有效性和生物等效性，同时遵循FDA的相关指导原则和标准。这将有助于推动仿制药市场的健康发展，确保患者能够获得安全、有效、经济的治疗选择。参考文献
Re: Docket No. FDA-2019-P-4830. FDA. 21. 05. 2024.
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